SARS-CoV-2 是一种单链 RNA 包膜病毒，可通过刺突（S）蛋白与宿主细胞的血管紧张素转化酶2（ACE2）受体结合，受体结合后，病毒颗粒在跨膜丝氨酸蛋白酶 TMPRSS2 的辅助下进入细胞，在宿主细胞体内合成编码复制酶-转录酶复合物的病毒多聚蛋白和结构蛋白，并依赖 RNA 聚合酶复制出新的RNA，从而完成了病毒的组装和释放(图)。

　　SARS-CoV-2 的这一生命周期为抗 COVID-19 的药物研发提供了潜在的靶点，如病毒复制依赖的 RNA 聚合酶、病毒入侵宿主细胞、免疫调节通路等。当前，COVID-19 的药物或疫苗研发思路主要是利用这些机理来设计的（表）。

　　SARS-CoV-2病毒的生命周期和潜在药物靶标的简化图

　　COVID-19的某些建议疗法或辅助疗法的作用机理和主要药理参数

　　本文根据药物或疫苗设计的思路，系统梳理了当前针对COVID-19的热点研发药物或治疗方案。

　　01

　　抑制RNA病毒的复制

　　以 Remdesivir 为代表的这类药物可以通过抑制RNA聚合酶的活性来阻碍病毒在宿主细胞内的繁殖。

　　Remdesivir

　　吉利德的Remdesivir（瑞德西韦）是目前被认为最有治疗希望的药物，最初是用于治疗埃博拉病毒，现已被 FDA 授予治疗新冠肺炎的孤儿药资格，后吉利德迫于压力撤销了这一授权。

　　此前，《新英格兰医学杂志》首次公布Remdesivir以“同情用药”方式治疗新冠肺炎重症患者的试验结果灵丹疼康王官方网站 ，初步表明该药可能具有一定的疗效，还需进一步的试验证实。同时，试验结果显示此药物的毒副作用相对较大。（Compassionate Use of Remdesivir for Patients with Severe Covid-19）

　　Favipiravir（T-705）

　　Favipiravir（T-705）是一种嘌呤核苷酸的前药，可以抑制RNA聚合酶的活性。目前，Favipiravir的大多数临床前数据是针对埃博拉病毒和流感病毒的，有限的临床试验支持Favipiravir有治疗COVID-19的疗效，并且具有轻微的不良反应，但总体耐受性良好。

　　EIDD-2801（NHC）

　　FDA批准进入临床试验的EIDD-2801（NHC）也是一种核苷类似物，可以抑制RNA病毒的复制。研究表明，EIDD-2801不仅可以减少肺中SARS-CoV-2病毒载量，而且还能抑制Remdesivir的病毒耐药性，两种药物联用或可解决耐药问题。

　　Lopinavir / ritonavir（洛匹那韦/利托那韦）

　　Lopinavir / ritonavir（洛匹那韦/利托那韦）是FDA批准的用于治疗HIV的药物，它通过抑制3-胰凝乳蛋白酶样蛋白酶表现出对其他新型冠状病毒的体外活性。在武汉新冠肺炎爆发的早期，由曹彬教授的研究团队率先使用洛匹那韦/利托那韦组合治疗COVID-19患者。此前发表在《新英格兰医学杂志》上的临床试验结果表明，使该组合药并没有为严重COVID-19成人患者提供显著益处。

　　洛匹那韦–利托那韦组与标准治疗组的至临床改善的时间没有差异（中位时间，16天 vs 16天；HR 1.31；95％CI 0.95 to 1.85；P=0.09）

　　02

　　阻碍病毒入侵宿主细胞

　　SARS-CoV-2 灵丹疼康王入侵人体细胞时，其表面的 S 蛋白起了关键作用。S 蛋白通过受体结构域（RBD）与人体细胞上的受体ACE2相结合，这是启动感染的第一步，也是中和抗体及疫苗研发的重要靶点，针对ACE2靶点的代表药物有氯喹和羟氯喹。

　　氯喹和羟氯喹

　　氯喹和羟氯喹是治疗疟疾、系统性红斑狼疮和类风湿性关节炎等慢性炎性疾病的药物，已被FDA紧急批准用于治疗COVID-19。氯喹和羟氯喹主要通过干扰宿主细胞上血管紧张素转化酶2（ACE2）的糖基化、抑制蛋白水解和内体酸化来阻碍病毒进入宿主细胞。此外，还可以减弱细胞因子的产生以及抑制宿主细胞的自噬和溶酶体活性，从而具有免疫调节作用。

　　国内使用氯喹已成功治疗100多例COVID-19病例，显著减轻了患者的临床症状。

　　武汉大学人民医院羟氯喹治疗COVID-19随机对照 RCT 临床试验：用药5天后羟氯喹组患者临床康复时间明显缩短，发热、咳嗽症状缓解更快（p

　　近期法国采用羟氯喹治疗COVID-19的一项临床试验也取得了良好的效果，且该试验表明羟氯喹中和阿奇霉素联用比单一使用羟氯喹治疗的效果更好。但是，由于样本量较小、用药可能提前终止（由于病情恶化或药物耐受等导致）、安全性结果未证实等因素，此类药物的治疗作用仍有待验证。

　　此外，近日关于氯喹和羟氯喹无效的研究也有不少，争议不断，是否有效仍需要大样本量临床数据进一步验证。

　　甲磺酸卡莫司他

　　日本的用于治疗胰腺炎的甲磺酸卡莫司他，也有类似的作用机制。它通过抑制宿主细胞的丝氨酸蛋白酶TMPRSS2来阻止冠状病毒进入宿主细胞内，这或许能成为一种新的药物靶标。

　　03

　　辅助治疗

　　在没有针对SARS-CoV-2的可靠治疗方法的情况下，针对COVID-19患者症状的辅助疗法仍然是主要的治疗手段，目前有3种重要的辅助疗法，即皮质类固醇，抗细胞因子或免疫调节剂以及免疫球蛋白疗法。

　　皮质类固醇

　　使用皮质类固醇的基本原理是减少肺部的宿主炎症反应，但是可能会导致急性肺损伤和急性呼吸窘迫综合征，还会延迟病毒清除和增加继发感染风险。由于皮质类固醇的副作用以及临床使用效果尚未得到有效证实，目前的建议是临床试验之外不要常规给予COVID-19患者全身性皮质类固醇激素治疗病毒性肺炎。

　　抗细胞因子或免疫调节剂

　　COVID-19 患者可能会出现“细胞因子风暴综合症”，即机体内过度产生免疫细胞及大量的细胞因子（包括白介素（IL）-6，TNF和干扰素γ等），导致免疫系统激活到极限程度或者失去控制从而攻击患者自身，引起患者脏器损伤。细胞因子IL-6 的水平与细胞因子风暴的发生和严重程度密切相关，是预测 COVID-19 严重程度和死亡率的重要指标。

　　针对IL-6的单克隆抗体理论上可以抑制细胞因子风暴的发生。罗氏公司用于治疗类风湿性关节炎的IL-6受体拮抗剂Tocilizumab已被纳入我国的COVID-19诊疗方案，单独或联合使用Tocilizumab治疗COVID-19严重肺炎患者的随机对照试验目前正在开展。已有的COVID-19患者的报告显示，Tocilizumab可以改善患者的呼吸功能，实现快速退热。

　　近期，牛津大学发表在《柳叶刀》上的一篇文章建议对COVID-19患者使用TNF（抗肿瘤坏死因子）疗法。TNF是许多炎性疾病的有效靶标，TNF抗体已在严重的自身免疫性炎症疾病中使用20多年。COVID-19患者的血液和疾病组织中存在大量的TNF，因此作者建议在COVID-19患者住院期间应评估其抗TNF治疗效果，防止患者病情加重。

　　免疫球蛋白疗法

　　COVID-19康复患者的抗体可能有助于游离病毒和感染细胞的免疫清除，使用恢复性血浆或超免疫免疫球蛋白或许是另一种辅助治疗方法。

　　2020年3月24日，FDA允许为危重COVID-19患者申请使用康复患者血浆中的抗体作为紧急治疗方案。我国首次在JAMA期刊上报道了5例用恢复期血浆治疗的COVID-19危重病人的非对照病例系列，结果表明给予包含中和抗体的恢复期血浆以改善危重病人的临床状况，由于样本量和试验设计有限，这些观察结果需要在临床试验中进一步评估。随着全球COVID-19康复患者的增加，这种方法的安全性和有效性值得进一步验证。

　　近期，Vir Biotechnology公司应用single B细胞技术从当年的SARS康复患者体内分离出一系列抗体，研究筛选出了两个针对新冠病毒S蛋白的单克隆抗体S309和S306，其中和活性极高。

　　研究人员解析了 S309 与 SARS-CoV-2 S 蛋白胞外域的复合体结构，发现 S309 可以与 S 蛋白核心 N343 的糖基化紧密结合。这一糖基化在冠状病毒家族十分保守，因此 S309 可以同时中和 SARS-CoV 和 SARS-CoV-2，但 S309 不结合病毒与 ACE2 受体结合位点。

　　研究进一步发现，S309 及 S306 抗体不仅可以与病毒结合，还可以通过 Fc 效应（ADCC，ADCP）激活 NK 细胞和单核细胞从而诱导免疫应答清除病毒感染细胞。这表明，S309 系列抗体不仅有很强的抗冠状病毒活性，还可以激发免疫应答。

　　AbCellera、Regeneron、Ligand、ImmunoPrecise 和药明康德等也采用了类似的技术获得 S 蛋白的单克隆抗体。

　　04

　　刺激机体的免疫应答（疫苗类）

　　预防新型冠状病毒爆发的最有效的长期策略是开发具有保护性免疫力的疫苗。但是，牛津大学的Raymond Dwek 教授认为，新型冠状病毒的高度糖基化决定了这种病毒很容易变异，给疫苗的研发带来极大挑战。目前，研究人员针对COVID-19的疫苗研发作了多方面的尝试，包括核酸（DNA和RNA）疫苗、病毒样颗粒、肽、病毒载体、重组蛋白等。

　　moderna 的 mRNA-1273 作为史上研发周期最短且直接跳过动物实验进入临床试验的疫苗，通过体外转录合成，在体内编码病毒的S蛋白，从而刺激宿主的免疫反应，这种mRNA疫苗不会进入细胞核内，没有改变基因的风险，相比于传统的DNA疫苗，其安全性更高且免疫原性更强，同时生产周期较短、合成成本较低，是一款值得期待的疫苗。据报道，Moderna招募的45名健康志愿者的药物测试将于7月或8月公布结果。

　　著名病毒学专家Michael Farzan组最近发表在bioRxiv上的一篇研究为疫苗研发提供了新的思路。该团队发现用新型冠状病毒SARS-CoV-2的RBD（RBD-Fc）作为疫苗给予大鼠注射，诱导了高效的抗体免疫应答。

　　该血清相当于100ug/ml ACE2-Ig（Ig与ACE2融合而成），这种方法是仿照Farzan组曾研究HIV疫苗的思路。更重要的是，大鼠免疫后血清不具有ADE效应（抗体依赖增强效应），这提示应用RBD疫苗直接免疫不会加重病毒感染。这项研究提供了一个重要的疫苗接种方法，即RBD疫苗，并证明了该方法安全且有效。

　　参考文献：

　　1.Pharmacologic Treatments for Coronavirus Disease 2019 (COVID-19)

　　2.A highly conserved cryptic epitope in the receptor-binding domains of SARS-CoV-2 and SARS-CoV

　　3.Structural and functional analysis of a potent sarbecovirus neutralizing antibody

　　4.The SARS-CoV-2 receptor-binding domain elicits a potent neutralizing response without antibody-dependent enhancement

　　5.Vir Bio Identifies 2 Antibodies That Might Stop Coronavirus

　　6.Trials of anti-tumour necrosis factor therapy for 灵丹疼康王官方旗舰店 COVID-19 are urgently needed

　　7.Treatment of 5 Critically Ill Patients With COVID-19 With Convalescent Plasma

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